«

»

Май 15

Плохие новости для сторонников “мусорной ДНК”: у дрожжей установлена роль 90 % интронов

Два научных  исследования оспаривают идею о том, что некодирующие последовательности являются просто “мусорной ДНК”, демонстрируя, что они играют важную роль в регуляции роста клеток.

Учёные долгие годы ломали голову над тем, почему многие эукариотические гены, кодирующие белки, перемежаются с сегментами некодирующей ДНК, не имеющими очевидной биологической функции. Эти, так называемые,интроны, обычно удаляются из своей первоначальной последовательности во время сплайсинга и быстро разрушаются до производства белка. Два исследования, опубликованные сегодня 16 января 2019 г. в Nature, теперь показывают неожиданную роль интронов, по крайней мере, у дрожжей: многие из них остаются в клетках  после сплайсинга и играют важную роль в регулировании роста клеток в стрессовых условиях.

“Я нахожу довольно удивительным и захватывающим, что нечто вроде интрона — который обычно рассматривается как продукт отходов —может иметь такую драматическую регулирующую роль при определенных физиологических условиях, таких как голодание”, — замечает Юрг Белер, генетик из Университетского колледжа Лондона.

С момента открытия интронов в 1977 году учёные предложили несколько теорий на существование интронов: они могут быть важны в регулировании экспрессии генов, например, задерживая время, необходимое для перевода ДНК в белок. Интроны также участвуют в  альтернативном сплайсинге, процессе, который позволяет рибосомам собрать несколько различных белков на основании одного гена. Но, тем не менее, люди всегда думали об интронах как о мусорной ДНК, говорит генетик Шериф Абу Элела из Университета Шербрука в Канаде.

Открытие функции интронов в дрожжах было достигнуто независимо командой Elela и другой исследовательской группой с помощью различных подходов. В одном исследовании учёные из Массачусетского Института биомедицинских исследований под руководством РНК биолога Дэвида Бартела открытие было сделано случайно: в несвязанном исследовании был обнаружен ряд сегментов интрона посредством секвенирования РНК в клетках дрожжей, которые присутствовали в фазе замедления роста клеток. Это означает, что интроны накапливаются в клетках, а не разрушаются.

После дальнейших исследований группа обнаружила 34 интрона — около 11% дрожжевых интронов — которые оказались необычайно стабильными и задержались вокруг сплайсосомного комплекса, клеточного комплекса, ответственного за удаление интронов из РНК. «Похоже, они остаются связанными с некоторыми из этих компонентов сплайсосом, и это предотвращает их деградацию», — объясняет Бартел, хотя точно не знает, как именно.

Чтобы оценить потенциальную биологическую роль этих необычно стабильных интронов, команда при помощи CRISPR удалила несколько интронов из генома дрожжей, и сравнила рост измененных клеток с нормальными клетками, при совместном культивировании. Измененные клетки развивались лучше по сравнению с клетками дикого типа, когда они оба имели доступ к обильным пищевым ресурсам, но не при их ограничении. Напротив, клетки дикого типа процветали, когда еды было мало, и отставали, когда её было много. «Очевидно, эти стабильные интроны могут либо помочь, либо навредить клеточным популяциям, — говорит Бартел, — замедляя рост в благополучных условиях, помогая клеткам дольше сохраняться во время голодания».

Другая исследовательская группа, во главе с Элелой, изначально намеревалась понять, зачем дрожжам вообще нужны интроны. Чтобы выяснить это, его группа с 2002 г. собирала библиотеку из 295 штаммов дрожжей, в которой у каждого штамма был удален отдельный интрон.

Удаление интронов задерживало рост клеток в среде с низким содержанием питательных веществ, аналогично результатам Бартеля, но мало влияло на клетки при наличии обильных ресурсов. Группа Эеллы обнаружила, что многие интроны в геноме дрожжей — около 90 % — имели такой эффект при удалении.

Непонятно, как интроны способствуют выживанию клеток в условиях голодания. Обе команды предложили механизм, в соответствии с которым последовательности загромождают сплайсосомный аппарат и тем самым предотвращают сплайсинг новых транскрибированных интронов. В условиях нехватки питательных веществ это было бы полезно для выживания клеток, потому что это позволило бы им не тратить энергию на попытки расти в условиях дефицита  ресурсов. В подтверждение этой идеи дополнительные эксперименты группы Элелы показывают, что в голодных клетках интроны подавляют экспрессию генов рибосомных белков, необходимых для производства белка. Это говорит о том, что интроны позволяют сплайсировать и транслировать меньшее количество этих генов, что в конечном итоге замедляет клеточный метаболизм, снижает потребление энергии и тем самым помогает дальнейшему выживанию клеток.

С другой стороны, замедление клеточного метаболизма было бы пагубным в благополучных условиях, в которых клетки имеют достаточно ресурсов для роста. Основываясь на других экспериментах, исследователи предлагают модель, согласно которой путь TORC1 — ключевой сигнальный каскад, который контролирует рост дрожжей в ответ на питательные вещества — управляет накоплением интронов в бедных питательными веществами средах. В конечном итоге, это поможет клеткам лучше справляться со стрессом, гарантируя, что клетка не будет использовать драгоценные ресурсы, пытаясь производить белки и расти, когда питательные вещества ограничены.

Путь TORC1 уже известен как регулятор производства рибосомных белков, но другим путём, а накопление интрона “кажется дополнительным контролем, который находится на уровне сплайсинга”, — отмечает Бартел.

Бартел очарован результатами обеих групп, хотя он считает, что необычно стабильные интроны, которые он наблюдал в своем исследовании, могут играть иную роль, чем интроны, которые наблюдала группа Элела. В то же время он задается вопросом, насколько консервативны такие функции интронов. ”Есть много мест, где интроны могут функционировать, — говорит он, — и мы были бы удивлены, если бы дрожжи были единственными видами, которые используют эти интроны».

Morgan J.T. et al., Excised linear introns regulate growth in yeast // Nature, 2019 doi:10.1038/s41586-018-0828-1

Parenteau J. et al., Introns are mediators of cell response to starvation // Nature, 2019 doi:10.1038/ s41586-018-0859-7

Источники:

A New Role for Yeast Introns: Helping Cells Cope Under Stress

“Junk DNA” Suffers a Blow as Nature Papers Find “Global Function” for Introns in Budding Yeast

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован.

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>